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Modernes Management der ovariellen Stimulation
für IVF und ICSI
Die ovarielle Stimulation steht im Mittelpunkt
der Behandlungsverfahren der modernen assistierten Reproduktion. Ziel
ist es, möglichst viele und reife Eizellen für die Verfahren
der In-vitro-Fertilisation (IVF) mit oder ohne Anwendung der intracytoplasmatischen
Spermieninjektion (ICSI) zur Verfügung zu stellen. Während für
den Eintritt einer Spontanschwangerschaft das Vorhandensein einer einzigen
Eizelle ausreicht, ist es bei Einsatz der IVF sinnvoll, möglichst
viele Eizellen zeitgleich zur Reife zu bringen. Die Schwangerschaftsrate
steigt von 10 % auf über 25 %, wenn statt eines drei Embryonen übertragen
werden können. Durch Einfrieren von befruchteten Eizellen im Pronucleus-Stadium
stehen weitere potentielle Embryonen zur Verfügung, die in späteren
Zyklen ohne erneute Stimulation übertragen werden können.
Physiologie der Eizellreifung im Normalzyklus
Im normalen Zyklus der Frau erfolgt die Rekrutierung der Eizellen,
der sogenannten "Follikelkohorte", in der späten Lutealphase.
Am dritten Zyklustag ist der Vorgang abgeschlossen. Bis zum 7. Zyklustag
folgt die Selektion des sogenannten dominanten Follikels, der das Weiterwachstum
der anderen Follikel hemmt und nur "seine" Eizelle zur Reife
kommen lässt. Das weitere Wachstum des dominanten Follikels
ist mit einem Anstieg der Östradiolkonzentration im Serum verbunden.
Nach Erreichen der Follikelreife sorgen maximale Östradiolkonzentrationen
über einen positiven Feedback-Mechanismus für eine schubartige
LH-Freisetzung aus der Hypophyse. Dieser "LH-Peak" löst
die 10 bis 12 Stunden später eintretende Ovulation aus.
Ovarielle Stimulation
Alle Schemata der ovariellen Stimulation basieren auf der direkten
oder indirekten Erhöhung des FSH-Spiegels, um aus der rekrutierten
Follikelkohorte statt eines eine Vielzahl von Follikeln zur Reife zu bringen
(Abb. 1).
Die Stimulationsschemata der ersten Generation mit Clomifen und/oder
der Kombination von humanem Menopausen-Gonadrotopin (HMG) und HCG haben
den Nachteil, dass es unter der Stimulation häufig und nicht
vorhersehbar zu einem vorzeitigen endogenen LH-Anstieg kommt (10 - 20
%). Die Stimulation muss dann abgebrochen werden, da die Follikel
zum Zeitpunkt der Punktion schon spontan rupturiert oder überreif
und in Degeneration begriffen sind. Das wirkt sich negativ auf die Oozyten
und infolgedessen auch auf die Embryonenqualität und auf die Schwangerschaftsrate
aus.
Abb.1: Ovarielle Stimulation. Der Leitfollikel mißt
18,5mm.
Durch gleichzeitigen Einsatz von GnRH-Analoga lässt sich der
störende endogene LH-Anstieg verhindern. Die GnRH-Analoga haben als
Releasinghormon-Agonisten zunächst eine erhöhte Gonadrotopinausschüttung
zur Folge ("Flare-up"-Effekt). Erst nach längerer Anwendung
wird die Hyphophyse refraktär gegen GnRH und die Gonadrotopinspiegel
sinken auf Null.
Die initiale Gonadrotopinausschüttung wird in den sogenannten kurzen
Stimulationsprotokollen (Klick für Abbildung) mitgenutzt zur
Follikelstimulation.
Der GnRH-Agonist wird vom ersten Zyklustag an s.c. injiziert oder per
Nasenspray verabfolgt. Vom vierten bis fünften Zyklustag an beginnt
die FSH- (HMG-)Stimulation. Das HMG, das aus Menopausenurin gewonnen wird
und sowohl FSH als auch das unerwünschte LH enthält, wird in
jüngerer Zeit zunehmend durch hochgereinigtes oder durch rekombinantes
FSH ersetzt.
Die Ovulation wird mit 10.000 I.E. HCG ausgelöst, wenn der Leitfollikel
sonographisch 20 mm mißt und der Östradiolwert 300 - 400 pg/ml
pro Follikel beträgt. 36 Stunden später folgt die Follikelpunktion
und im Falle der Fertilisation weitere 48 Stunden später der Embryotransfer.
Beim ultrakurzen Protokoll wird die Gabe des GnRH-Agonisten auf die Zyklustage
zwei, drei und vier begrenzt. Die Stimulation beginnt ab dem 3. Zyklustag.
Ovulationsauslösung, Punktion und Embryotransfer erfolgen wie beschrieben.
Die Vorteile der genannten Protokolle liegen in der Kürze der Anwendung.
Sie sind für die Patientin und das Behandlungszentrum zeitsparend
und kostengünstig. Die kurzen Protokolle sollten nicht bei Frauen
mit PCO-Syndrom (polyzystische Ovarien) und bei Frauen, die zur Überstimulation
neigen, angewandt werden, da keine ausreichende Suppression der eigenen
Gonadotropine erfolgt.
Schema:
Ovarielle Stimulation nach dem "kurzen Protokoll".
Bei kritischer Wertung scheint sowohl bei den Ergebnissen von prospektiven
Studien, als auch in retrospektiven Auswertungen die Schwangerschaftsrate
deutlich niedriger zu liegen (16 versus 25 %) als beim sogenannten "langen
Protokoll". Das "lange Protokoll" ist das heute von den
meisten Zentren bevorzugte Stimulationsschema.
Der GnRH-Agonist wird in der mittleren Lutealphase (Zyklustag 20) als
Depot oder als tägliche subcutane Einzelinjektion oder nasal verabfolgt.
Die FSH-Stimulation beginnt ca. 14 Tage später und wird je nach Wirkung
(Größenwachstum der Follikel und Östradiolspiegel) langsam
gesteigert. Die Ovulationsauslösung erfolgt wieder wie bei den anderen
Protokollen, wenn die Grenzwerte von 20 mm Durchmesser des führenden
Follikels und 300 - 400 pg/ml 17Beta-Östradiol pro reifem Follikel
erreicht sind. Der Vorteil des langen Protokolls besteht in der besseren
Steuerbarkeit und Synchronisation des Follikelwachstums, verbunden mit
einer besseren Eizell- und Embryonenqualität.
Trotz etwas aufwendigerem Stimulationsprocedere und höheren Arzneikosten
hat sich das "lange Protokoll" aufgrund der höheren Erfolgsrate
als Standardverfahren durchgesetzt.
Schema:
Ovarielle Stimulation nach dem "langen Protokoll".
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Lutealphasenunterstützung
Besonders nach dem "langen Protokoll" muss die Lutealphase
nach dem Embryonentransfer gestützt werden, da die hypophysäre
LH-Sekretion blockiert bleibt. Die Folge ist eine vorzeitige Luteolyse
mit nachfolgendem Progesteronmangel und mangelhafter sekretorischer Umwandlung
des Endometriums.HCG-Injektionen am zweiten und fünften Tag nach
der Follikelpunktion fördern die Progesteronsynthese im Gelbkörper
und führen zu höheren Schwangerschaftsraten. Zusätzlich
oder alternativ werden über 14 Tage dreimal täglich 200 mg Progesteron
als Vaginaltablette verabfolgt.
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Komplikation -
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
In 5 bis 15 Prozent der Fälle entwickelt sich nach der ovariellen
Stimulationsbehandlung ein OHSS. Die Ursache ist bis heute nicht eindeutig
geklärt. Eine Häufung findet sich bei Frauen mit PCO-Syndrom
und in Fällen eines besonders guten Ansprechens auf die Stimulationstherapie,
erkennbar an Östradiolwerten über 5000 pg/ml und über 15
reifen Follikeln zum Zeitpunkt der Follikelpunktion. Dem HCG scheint in
der Genese des OHSS eine Schlüsselfunktion zuzukommen. Bei eingetretener
Schwangerschaft, d.h. bleibend hohen HCG-Spiegeln, ist die Erkrankungsdauer
entsprechend protrahiert. Bei schwerer Ausprägung kommt es zu extremen
Flüssigkeitsverschiebungen ins zweite und dritte Kompartiment mit
Aszites und Hydrothorax und nachfolgender Hämokonzentration und Verschiebungen
im Elektrolythaushalt. Klinisch stehen der Bauchschmerz und gastrointestinale
Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sowie ein ausgeprägter
Meterorismus im Vordergrund. Leichte Verlaufsfolgen können ambulant
behandelt werden, die mittelschwere und schwere Verlaufsform müssen
stationär behandelt werden, um schwere thromoembolische Komplikationen
und Entgleisungen des Elektrolythaushaltes zu verhindern. Das therapeutische
Ziel besteht in der Wiederherstellung der Kreislauffunktionen durch Flüssigkeitssubstitution,
wobei ein Hämatokrit von unter 40 % angestrebt werden sollte. Gleichzeitig
werden die Elektrolyte ausgeglichen. Die Thromboseprophylaxe erfolgt mit
2 x 5000 IE Heparin s.c.. Zusätzlich erfolgt eine symptomatische
Schmerztherapie. In seltenen Fällen ist eine Aszites-Punktion erforderlich.
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Zusammenfassung
Der assistierten Reproduktion steht heute ein modernes Armentarium
zur Verfügung, um die Eizell-Reifung im Rahmen der künstlichen
Befruchtung zu induzieren und zu vervielfachen. Bei kenntnisreicher Anwendung
lassen sich hohe Schwangerschaftsraten erzeugen. Bei vermeintlich hohen
Kosten für den Einzelzyklus bleiben die Gesamtkosten bei Berücksichtigung
der heutigen Schwangerschaftsraten in einer akzeptablen Relation.
aus "Bremer Ärztejournal" Heft 10/98 © E.H. Schmidt,
O. Drost
Literatur erhältlich bei den Verfassern
Bremer Zentrum für Fortpflanzungsmedizin
Prof. Dr. med. Ernst Heinrich Schmidt und
Dr. med. Olaf Drost
Frauenklinik, Evang. Diakoniekrankenhaus
gGmbH Bremen
Gröpelinger Heerstraße 406 / 408
28239 Bremen
Tel. (0421) 61 02-0, Fax (0421) 61 02-1229
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